Moléculas como semaforinas, nosmina-1 y Sonic Hedgehog podrían desentrañar el por qué los precursores de oligodendrocitos no logran penetrar en las zonas desmielinizadas. Pero el estudio de cómo reparar células dañadas en esclerosis múltiple aún está dando sus primeros pasos.
José A. Plaza 21/04/2008
El conocimiento de las señales que guían la
migración de los precursores de oligodendrocitos
permitiría dirigir su desplazamiento hasta las lesiones
desmielinizantes y, una vez allí, conseguir que proliferen y
reparen la lesión. Bajo esta premisa, el grupo de
Neurobiología del Desarrollo del Hospital de
Parapléjicos de Toledo, al que pertenece Fernando de Castro,
busca mejorar el conocimiento molecular de enfermedades como la
esclerosis múltiple.
Tal y como ha explicado en una conferencia en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, en Madrid, "En las lesiones desmielinizantes, y básicamente en la esclerosis múltiple, las terapias inmunológicas se han basado hasta ahora en un intento de disminuir los brotes y sus secuelas. No ha sido hasta hace muy poco cuando se ha planteado reponer las células muertas".
La cantidad de precursores endógenos de oligodendrocitos en el cerebro humano favorece esta vía de estudio, que debe explicar por qué los precursores no logran penetrar en la zona dañada y, si lo hacen, por qué no son capaces de sobrevivir. De Castro ha explicado a Diario Médico que, para lograr que deriven en las células adecuadas y conseguir la mielinización habría que superar esta barrera. Una vez dado este paso se trata de obtener una correcta diferenciación.
Anosmina-1
Una de las primeras moléculas de la que se ha descubierto su
posible implicación en el proceso es la anosmina-1. Esta
glicolicoproteína de matriz extracelular modula la
señal de FGF-2, potente morfógeno implicado en la
neurogénesis y mitógeno clásico para
la descripción de células madre. El grupo de De
Castro ha descubierto un segundo mecanismo de acción de la
molécula, un sistema de adhesión celular
complementario independiente de la vía FGF-2.
La expresión de la anosmima-1 aumenta en la zona desmielinizada. El objetivo es identificar qué factores impiden su entrada a la zona dañada y, eventualmente, modular la expresión de ciertos receptores "para hacerlos sordos a determinadas señales, utilizando precursores endógenos o trasplantados".
Semaforinas y 'Sonic'
Las semaforinas secretables son otra de las dianas. El investigador ha
explicado que su influencia en procesos de guía axonal y de
migración celular ya estaba descrito, pero que su
relación con los daños cerebrales ha abierto
nuevas vías de estudio. Junto a estas moléculas y
las ya citadas anosmina-1 y FGF, la Sonic hedgehog interesa
especialmente. Implicada en el desarrollo del sistema nervioso y en
proliferación de precursores de oligodendrocitos, "con ella
podríamos lograr más reclutamiento hacia la zona
de lesión y lograr que allí sobrevivieran o
proliferaran".
Pese a estas ventajas, prima la cautela, ya que "se trata de una molécula muy potente con la que hay que tener mucho cuidado. Podría generar muchos problemas.
Aunque las investigaciones están poco avanzadas, en teoría se pueden barajar dos opciones de trabajo: influir sobre las células para lograr su supervivencia o buscar ayuda externa para que hagan su labor. Una opción plausible es la combinación de terapia farmacológica y celular, en la que se podrían silenciar o exacerbar moléculas ante determinadas señales.
De Castro tiene claro que la opción de reponer células muertas es aún muy joven y señala que "nadie sabe nada aún". No se sabe si, una vez lograda la entrada de precursores en la zona dañada, habría remielinización. Tampoco si el tamaño de las placas determina la respuesta de los precursores. Ni si, antes de aparecer la enfermedad, estos precursores han sido capaces de penetrar en la zona dañada y ralentizar su manifestación.
Luces entre sombras
Entre tanto desconocimiento hay luces que alumbran el futuro. De Castro
ha destacado un ensayo thailandés que estudia el trasplante
de precursores de oligodendrocitos en esclerosis múltiple y,
especialmente, un hallazgo que otorga una ventana
hipotéticamente efectiva para la
desmielinización. "Hemos observado que, si se desmieliniza
in vitro un axón mielínico, es capaz de resistir
sin daño específico y remielinizarse de nuevo",
algo que abre una nueva vía: hay un tiempo en el que la
enfermedad afecta sólo a oligodendrocitos y no a axones y
neuronas.
Problemas mesenquimales
La opción de trabajar con otro tipo de precursores
también se ha considerado. De Castro y su equipo han abierto
una vía de estudio con células mesenquimales,
pero se han encontrado con muchos problemas. Han partido de
células estromales de médula ósea en
modelo de ratón pero no han logrado una
diferenciación afectiva a precursores de oligodendrocitos:
"Se diferencian y se desdiferencian muy rápido, con lo que
no sabemos qué es lo que sucede en el proceso.
A pesar de estos resultados, cree que las mesenquimales son
muy interesantes por sus propiedades inmunomoduladoras:
"Podrían servir para disminuir rechazos,
inflamación y como terapia paralela".