El efecto a largo plazo de los interferones para la esclerosis múltiple aún es dudoso, informa ´The Lancet´

Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic review

Graziella Filippini, Luca Munari, Barbara Incorvaia, George C Ebers, Chris Polman, Roberto D'Amico, George P A Rice
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Unità di Neuroepidemiologia, Istituto Nazionale Neurologico "C Besta", Milan, Italy (G Filippini MD); Mediss Medical Services, Milan (L Munari MD); Clinica Neurologica, Università degli Studi, Milan (B Incorvaia, MD); Clinical Neurology, University of Oxford, Radcliffe Infirmary, Oxford, UK (G C Ebers MD); Neurology VU Medical Centre, Amsterdam, Netherlands (C Polman MD); Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Dipartimento di Scienze Igienistiche, Microbiologiche e Biostatistiche, Modena, Italy (R D'Amico PhD); Clinical Neurological Sciences, University of Western Ontario, London, Ontario, Canada (G P A Rice MD)
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Correspondence to: Dr Graziella Filippini, Unit of Neuroepidemiology, National Neurological Institute "C Besta", via Celoria 11, 20133 Milan, Italy (e-mail:gfilippini@istituto-besta.it)

Summary 

Background
Recombinant interferons have been approved by many national regulatory agencies for treatment of relapsing remitting multiple sclerosis, but widespread discussion continues about their true effectiveness, benefits, side-effects, and costs.

Methods
With the Cochrane Collaboration methodology, we reviewed all published, randomised, placebo-controlled trials of recombinant interferons undertaken in patients with relapsing remitting multiple sclerosis between 1993 and 2002. Our primary aim was to find out whether recombinant interferons reduced the number of patients who had clinical exacerbations and disease progression, compared with placebo.

Findings
The seven trials that met our criteria included 1215 randomised patients: data from 667 (55%) were available for analysis at 1 year's and from 919 (76%) at 2 years' follow-up. Interferon seemed to reduce the number of patients who had exacerbations during the first year of treatment (relative risk 0·73, 95% CI 0·54-0·99), but results at 2 years' follow-up were not robust and were difficult to interpret because of the many dropouts. Although the number of patients who had exacerbations (0·81, 0·74-0·89) or progressed (0·70, 0·55-0·88) during the first 2 years fell significantly in the protocol analysis, results were inconclusive after sensitivity analyses for exacerbations (1·11, 0·73-1·68) and disease progression (1·31, 0·60-2·89). Data were insufficient to establish whether steroid use and admissions to hospital were reduced in the interferon group. Similarly, MRI outcome data could not be analysed quantitatively. Side-effects were common, and acute toxic effects adversely affected quality of life.

Interpretation
Recombinant interferons slightly reduce the number of patients who have exacerbations during first year of treatment. Their clinical effect beyond 1 year is uncertain and new trials are needed to assess their long-term effectiveness and side-effects.

Lancet 2003; 361: 545-52

El interferón debe diferenciarse al inicio del tratamiento en la EM
 
El interferón beta ha abierto numerosas incógnitas ante las complicaciones y respuestas en la esclerosis múltiple (EM). Si bien hay evidencias de resultados positivos, igualmente las hay de fracasos y sobre todo de la generación de anticuerpos neutralizantes que influyen e interfieren en el sistema inmune. Hans Peter Hartung, de la Universidad Heinrich-Heine, ha explicado su experiencia con el interferón 1a intramuscular.

 
Reducir al mínimo la posibilidad de que los pacientes con EM puedan desarrollar anticuerpos neutralizantes por efecto de los interferones es esencial para no inducir un peor pronóstico de la enfermedad, según ha comentado Hans Peter Hartung, jefe del Departamento de Neurología de la Universidad Heinrich-Heine de Düsseldorf, en Alemania.

Los anticuerpos neutralizantes (AcN) reducen la eficacia de los interferones beta en el tratamiento de la EM. Sin embargo," especificar exactamente el tipo de interferón puede cambiar la progresión de la enfermedad, especialmente si se actúa en la fase precoz".

En una reunión sobre EM celebrada en Barcelona, Hartung, ha afirmado que "existen evidencias suficientes que demuestran que los anticuerpos neutralizantes pueden producir una reducción significativa en la eficacia del interferón beta. "Hay pacientes tratados con interferón beta que han desarrollado anticuerpos neutralizantes y en los que se ha podido comprobar un mayor número de brotes, comparable al que tenían los no tratados. También se ha observado un mayor número de lesiones en la resonancia magnética".

Al igual que sucede con otras terapias basadas en proteínas inyectables, que son utilizadas para tratar diferentes enfermedades, los pacientes con EM pueden desarrollar anticuerpos como respuesta al tratamiento con interferón beta. "El sistema inmune de algunos pacientes reconoce el medicamento como un cuerpo extraño y, en consecuencia, responde a su presencia generando anticuerpos neutralizantes", ha añadido Hartung.

En una enfermedad crónica como la EM, a la hora de pensar en posibles tratamientos, "uno de los objetivos más importantes es conseguir una eficacia duradera y a largo plazo, pero es un horizonte que se ha de clarificar". Aunque la aparición de los AcN se produce a partir de los tres primeros meses de tratamiento, sus efectos clínicos no se aprecian hasta pasados dos años", ha precisado el neurólogo. De esta manera, la eficacia a largo plazo del tratamiento puede verse comprometida.

Según Hartung, "cuando escogemos uno de los interferones beta para tratar a un paciente, tenemos muchos factores que considerar, pero uno de los más importantes es la diferente capacidad de formación de anticuerpos neutralizantes, ya que pueden reducir e incluso suprimir la eficacia a largo plazo del tratamiento".

Comparativa triple: Durante un periodo de 6 a 18 meses, los pacientes recibieron interferón-beta 1b en días alternos por vía subcutánea, interferón-beta 1a administrado por vía subcutánea tres veces a la semana, o bien interferón-beta 1a una vez a la semana por vía intramuscular. El resultado en volumen de anticuerpos fue mínimo o nulo con la vía intramuscular. No obstante, se ha de comprobar a largo plazo si se mantiene esta estrategia en fase precoz.

Proceso obligatorio
Pese a que el empleo de interferones beta continúa siendo el primer tratamiento de elección en la EM, con eficacia demostrada en un mayor número de parámetros, ningún paciente se encuentra libre de desarrollar estos anticuerpos que provocan una pérdida de eficacia terapéutica.

Para Hartung, "a la vista de los datos disponibles, podemos decir que los pacientes tratados con interferón-beta 1a intramuscular desarrollan una tasa de anticuerpos neutralizantes menor que los tratados con los otros interferones beta".

En esta línea, y según un análisis publicado en Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, se ha demostrado que mientras los pacientes tratados con interferón-beta 1a intramuscular desarrollaron una tasa de AcN de sólo un 2 por ciento, entre los tratados con los otros dos interferones beta (1a subcutáneo e 1b), dicho porcentaje asciende a un 15 y a un 31 por ciento respectivamente. Las diferencias parecen estar en la estructura química de los interferones (mayor riesgo de generar anticuerpos con el 1b que con el 1a), en la vía y frecuencia de administración (mayor riesgo por vía subcutánea que la intramuscular) y en las dosis.

Por eso, encontrar marcadores válidos para poder identificar subtipos de la enfermedad es uno de los objetivos que se necesita potenciar en la investigación básica. En este sentido, uno de los principales problemas desde el punto de vista clínico es determinar cuándo se puede hablar de fracaso terapéutico, si bien puede considerarse que la ausencia de respuesta ya es un dato útil para valorar si el tratamiento está siendo efectivo.

Mientras se define el papel de los diversos interferones, "la posibilidad de incorporar corticoesteroides o determinados inmunosupresores o al menos comenzar el tratamiento con el interferón que sea menos inmunogénico son opciones que pueden desarrollarse en el futuro".

El dudoso largo plazo
En una revisión de estudios que se publica en el último número de The Lancet, el equipo de Graziella Filippini, del Instituto Neurológico Besta, de Milán, en Italia, concluye que los interferones en la esclerosis múltiple no han demostrado efectos más allá del primer año de tratamiento. Se evaluaron siete ensayos entre 1993 y 2002 que incluyeron a 1.215 pacientes con EM remitente recidivante.

Se observó que el interferón parecía reducir el número de pacientes que sufrían exacerbaciones durante el primer año de tratamiento en alrededor de una cuarta parte. Sin embargo, los resultados al cabo de dos años de tratamiento no eran concluyentes. Es más, se vieron efectos secundarios comunes, como toxicidad aguda, que afectaron a la calidad de vida de los pacientes.

Filippini comenta que "hay evidencias de un modesto efecto del interferón en el primer año del tratamiento en la reducción de las exacerbaciones. Sin embargo, aunque el interferón se emplea desde hace diez años y durante largos periodos, su efecto clínico después del primer año no está claro y debería analizarse con más detalle".

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