Inflamación y daño axonal en la esclerosis múltiple

Antonio Martínez-Yélamos1, Sergio Martínez-Yélamos2, Txomin Arbizu Urdiain2
1Neurología, Hospital de Viladecans, Viladecans, Barcelona; 2 Unidad de Esclerosis Múltiple, Servicio de Neurología, IDIBELL, Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona




Introducción

La esclerosis múltiple (EM) ha sido el paradigma de enfermedad inflamatoria y desmielinizante del sistema nervioso central, igual que el síndrome de Guillain-Barré lo ha sido del sistema nervioso periférico. Sin embargo, en ambos casos, se ha demostrado que las cosas no son tan sencillas como se creía hasta finales del siglo pasado. En el caso concreto de la EM, al complejo esquema fisiopatológico que se había acabado por asumir, se le ha tenido que añadir un viejo concepto que renace con fuerza a finales de los años noventa. En esta fecha, gracias a los trabajos de Trapp (1) y Ferguson (2), muy conocidos actualmente, el daño axonal o la pérdida axonal pasa de ser un concepto meramente anecdótico para convertirse en el centro de los estudios fisiopatológicos de la EM.

Al mismo tiempo, variables bioquímicas y de resonancia, indicadoras de daño axonal, se han correlacionado con aspectos clínicos tan relevantes como la aparición de discapacidad en la EM. Si bien no podemos considerar que ninguno de dichos estudios haya encontrado un marcador definitivo de la enfermedad para la aplicación clínica diaria (3), sí que han contribuido a plantear hipótesis fisiopatológicas que el tiempo y el trabajo irán contrastando. De esta forma, la relación que existe entre la inflamación, la desmielinización y el daño axonal en esta enfermedad ha generado en los últimos años un interesante número de trabajos. Dicha relación se puede establecer de varias maneras. En primer lugar, podría tratarse simplemente de fenómenos relacionados con la agresividad de la enfermedad, pero independientes entre ellos. Así, tanto la magnitud del daño axonal como de la inflamación dependerían de la gravedad de la enfermedad, pero sin ninguna influencia entre ellas. Sin embargo, podría suceder también que una inflamación mayor produjese un daño axonal mayor, o lo contraio, que un daño axonal mayor indujese un grado de inflamación mayor.

Se considera que la inflamación, desde el punto de vista clínico, se traduce en la aparición de los brotes característicos de la EM recidivante-remitente. No obstante, es conceptualmente posible que los enfermos sufran también actividad inflamatoria sin que presenten brotes clínicos. Así, sabemos que, desde el punto de vista radiológico, la presencia de nuevas lesiones hiperintensas en T2 se produce, no sólo durante los episodios de reactivación clínica, sino en etapas de aparente estabilidad clínica (4). Por lo tanto, la presencia de lesiones hiperintensas en T2 indicaría cierto grado de inflamación, incluso en pacientes asintomáticos (5). La necesidad de disponer de indicadores de actividad deriva del hecho de que el “patrón oro” de la actividad inflamatoria, que idealmente sería el grado de infiltración inflamatoria en estudios anatomopatológicos, es, obviamente, inviable en la práctica clínica.

A continuación analizaremos las relaciones que se han podido determinar hasta el momento entre diferentes marcadores de daño axonal y los tres aspectos básicos a través de los cuales cuantificamos la actividad inflamatoria en la EM: brotes, carga lesional en T2 y anatomía patológica. En la segunda parte del trabajo discutiremos los diversos mecanismos de producción de daño axonal y su interrelación con los mecanismos mediadores de la inflamación.

Daño axonal y su relación con los brotes de la enfermedad

Diferentes trabajos han intentado relacionar la presencia de daño axonal, medido a través de diferentes marcadores, y la presencia o no de brotes clínicos de la enfermedad.  De esta forma, ya en el año 1998, Lycke y cols. (6) demostraron la presencia de neurofilamentos ligeros en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EM, y  que su concentración era inversamente proporcional al tiempo transcurrido entre el inicio del último brote y el momento de la punción lumbar. Posteriormente, estudios realizados por nuestro equipo han demostrado, utilizando la determinación de la proteína 14-3-3 como marcador de daño axonal, que su presencia en el LCR de pacientes con un primer brote sospechoso de EM era un factor de riesgo independiente para una conversión precoz a formas clínicamente definidas (7). Además, dicha presencia se relacionó con un número de brotes mayor en las fases iniciales de la enfermedad y con una discapacidad precoz mayor. Otro marcador de daño axonal, como la proteína TAU, también se había encontrado elevada en algunos estudios, y se había relacionado con la actividad de la enfermedad (8-10). En otro estudio también desarrollado por nosotros se demostró que la concentración de proteína TAU en el LCR de pacientes con EM era mayor en aquéllos que habían tenido una forma más activa de EM, definida como un mayor número de brotes previos al momento de la punción lumbar. Además, la concentración elevada de proteína TAU en el LCR se relacionó con un tiempo menor hasta la aparición del siguiente brote (11).

Daño axonal y carga lesional en T2

También hay varios estudios que han intentado relacionar la intensidad de la carga lesional en T2 con la magnitud del daño axonal, estimada tanto a partir de marcadores bioquímicos como de resonancia magnética. De esta forma, en un tercer trabajo demostramos que la presencia de más de nueve lesiones hiperintensas en T2 se relacionaba con la presencia de proteína 14-3-3 en el LCR de pacientes con un primer brote sugestivo de EM (12). Otros autores han demostrado que existe una relación entre la presencia de anticuerpos antineurofilamentos-L y el volumen lesional en T2 (13). Al mismo tiempo, se ha observado que  existe una relación significativa entre diferentes medidas de resonancia, unas consideradas marcadores de lesión axonal y otras de inflamación. De esta forma, el volumen lesional en T2 se ha relacionado con la pérdida de axones en el cuerpo calloso, utilizando como marcador la disminución del pico de N-acetilaspartato (NAA) (14). A pesar de que la disminución del pico de NAA también se ha asociado a la disminución de los axones de la médula espinal (15), otros autores mantienen que su disminución no significa necesariamente la presencia de daño axonal (16, 17).

Por otro lado, diferentes trabajos sí que han demostrado que la presencia de una carga lesional menor en T2 predice una atrofia cerebral mayor, y consideran esta atrofia como un marcador de lesión axonal (18, 19). No obstante, tampoco podemos olvidar que la atrofia cerebral oscila y no siempre es secundaria a lesión axonal, y que, por ejemplo, tratamientos con corticoides pueden inducirla de forma reversible.

Daño axonal e inflamación. Estudios neuropatológicos

Tal vez los estudios anatomopatológicos que sirvieron para hacer renacer el interés sobre la posible contribución de la lesión axonal en la fisiopatología de la EM son los que más luz han aportado sobre la relación que hay entre la inflamación, la desmielinización y el daño axonal. De esta forma sabemos que los axones degenerados se encuentran en áreas con un mayor grado de infiltración por macrófagos, lo que evidencia una relación entre ambos (1, 2, 20, 21). Pero, además, sabemos que el daño axonal se produce en axones que están sufriendo activamente una desmielinización y que dichos axones desmielinizados son además los que tienen más posibilidades de degenerar (1, 22). Sin embargo, de los cuatro patrones de Luchinnetti, el que se considera asociado a un lesión axonal mayor es el tipo III, que es el que menor densidad de macrófagos presenta en las lesiones (23). Es decir, parecería que a mayor daño axonal mayor inflamación pero no necesariamente a la inversa.

Fisiopatología del daño axonal

Desde el punto de vista patogénico, parece que el sentido común nos lleva a inferir que en el esquema clásico de la fisiopatología de la EM, el daño axonal sería el final del proceso de la inflamación y de la desmielinización. De hecho, la evidencia científica así lo sugiere. Parece demostrado que durante el proceso inflamatorio se liberan determinadas citocinas que contribuyen a la selección de macrófagos, células implicadas en el daño axonal, al tiempo que ponen en marcha los mecanismos de muerte celular programada. Dependerá del balance entre citocinas pro y antiinflamatorias el que la neurona se lesione (24). También parece  demostrado que la inflamación puede contribuir al daño axonal por diferentes vías. Una de ellas dependerá de la producción de radicales libres y óxido nítrico que, a través de un aumento del calcio y el sodio intracelular, producirían la lesión axonal (25). Por otro lado, se ha demostrado que las neuronas en la EM podrían expresar moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo I, y por ello tener posibilidades de citotoxicidad directa (26). Finalmente, la excitotoxicidad, mediada por el glutamato, sería la tercera vía a través de la que la inflamación podría contribuir a la lesión axonal (21). Para abundar más en esta idea, estudios experimentales con encefalitis alérgica extrínseca han demostrado que la adición de citocinas proinflamatorias (TNF alfa) contribuye a que exista una inflamación y un daño axonal mayor (27).

No obstante, también hay datos que apoyan la relación inversa: que el daño axonal contribuye al mantenimiento de fenómenos típicamente inflamatorios. De este modo estudios experimentales recientes han demostrado que la presencia de daño axonal primario produce una activación de la microglia y una reacción astrocitaria que estimularía las metaloproteasas de la matriz que a su vez estimularían la producción de quimocinas que contribuirían a selelccionar linfocitos T y macrófagos (28). De la misma forma se ha demostrado que las células del SNC (desde las neuronas a los astrocitos y, por supuesto, la microglia) tendrían la capacidad, no sólo de producir sino también de expresar receptores de diferentes citocinas (24). En este mismo sentido, un estudio muy reciente ha demostrado en animales de experimentación (en la EAE) que en fases preclínicas, el daño axonal se produce al tiempo que los cambios astrocitarios, y que aquél es previo a la detección de infiltrado inflamatorio por linfocitos T (29). A esta inflamación aparecida tras lesión axonal se la ha denominado Inflamación glial. De esta forma la relación entre la inflamación y el daño axonal quedaría esquematizada en la Figura 1.

Figura 1. Esquema de la posible relación entre el daño axonal y la desmielinización.

De este modo, tanto la inflamación como el daño axonal se potenciarían recíprocamente. Sin embargo, algunos hechos no encajan del todo bien en este modelo. Así, principalmente en las formas progresivas, se produce un aumento de la discapacidad y de la lesión axonal sin datos inflamatorios en la imagen por resonancia magnética (30). Igualmente sabemos que determinados pacientes presentan atrofia cerebral progresiva sin la presencia previa de lesiones inflamatorias en la neuroimagen.

Así pues, el daño axonal podría desencadenarse a través de dos mecanismos. Por un lado, uno dependiente de la inflamación y más evidente durante las fases iniciales de la enfermedad en la que existen más brotes y mayor número de lesiones hiperintensas en T2, y otro posiblemente primario y degenerativo, más evidente durante las fases progresivas de la enfermedad. De esta forma, el primero contribuiría a que se alcanzase el umbral de discapacidad clínica (en el que nos damos cuenta que existe la misma) de forma más precoz en comparación con aquéllas formas con menor inflamación (menos brotes, menos lesiones hiperintensas en T2, etc.) como de hecho han demostrado los estudios pronósticos de la enfermedad (31)  (Figura 2) (32).

Figura 2.

Al mismo tiempo explicaría el por qué las formas secundarias progresivas alcanzan un grado de discapacidad residual a edades más tempranas que las formas primarias progresivas, con lo cual son  más agresivas (32) (Figura 3).

Figura 3.

Este primer mecanismo de producción de daño axonal apoyaría también la necesidad de iniciar el tratamiento inmunomodulador de forma precoz para prevenir el daño axonal secundario a la inflamación. Ello estaría en consonancia con los hallazgos de los ensayos clínicos en los que dichos tratamientos son efectivos para retrasar la aparición de discapacidad acumulada si existe inflamación, medida por brotes o nuevas lesiones, y no lo son tanto para las fases progresivas si éstas no se acompañan de brotes clínicos (33). Por otro lado, la doble vía, como productora de lesión axonal, debe hacer reconoducir a los investigadores los esfuerzos en la búsqueda de posibles tratamientos que contribuyan a enlentecer el daño axonal primario que afecta sobre todo a las fases progresivas de la enfermedad y para las que no se dispone de tratamiento efectivo en el momento actual. 


Fuente: http://www.ttmed.com/esclerosis_multiple/main_spn.cfm?&ID_dis=178&ID_cou=20&var_gif=Esclerosis.gif&var_x=121&var_y=14&CFID=1168257&CFTOKEN=74237346