Portland, Oregon. Neurocientíficos de la Oregon Health & Science University han visto a una proteína como potencial diana terapéutica para la EM ya que al desactivarla se protege a las fibras nerviosas de posteriores daños.
Junto con unos colegas del Portland Veterans Affairs Medical Center y de la Universidad de Padua, en Italia, han demostrado que desactivando genéticamente una proteína llamada ciclofilin D, en un modelo murino con EM, las fibras nerviosas quedan resguardadas.
El ciclofilin D es un regulador fundamental de los procesos moleculares en el centro energético de la célula nerviosa, el mitocondrio, y puede participar en la muerte de la fibra nerviosa. Al desactivar el ciclofilin D se refuerza el mitocondrio, lo que ayuda a la protección de las fibras nerviosas frente al deterioro. El hallazgo se ha publicado hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.
“Estamos muy ilusionados”
dijo el Dr. Michael Forte, científico senior del Vollum Institute at
OHSU y director del estudio, “mientras que no podamos desactivar
genéticamente el ciclofilin D, hay medicamentos que pueden
bloquear la proteína. Nuestra investigación pronostica
que la medicación que bloquea el ciclofilin D debería
proteger a las fibras nerviosas del daño de la EM.”Esta medicación sería la primera terapia específica para la EMSP, una de las formas más agresivas de la EM que sigue al periodo RR (brotes y remisiones), donde los síntomas van empeorando. Afecta a la mitad de los afectados de EM, que se estima en unos dos millones de personas.
Las únicas terapias disponibles para la EM son productos antiinflamatorios, que - según se cree - reducen la inflamación que empuja determinadas células T del organismo a atacar la mielina, la vaina aislante de materia grasa de las fibras nerviosas del cerebro y la médula espinal. Las fibras no pueden transmitir las señales, lo que conlleva parálisis, pérdida de memoria, mareos, fatiga, dolor y pérdida de equilibrio. Con el tiempo, degeneran las propias fibras nerviosas, que conducen a déficits funcionales permanentes.
“Todas las terapias disponibles por ahora abordan la vertiente antiinflamatoria”, dijo el Dr. Dennis Bourdette, coautor del estudio y profesor de neurología en la OHSU School of Medicine, y director del centro de EM en Oregon. “Esto es lo que necesitamos urgentemente como terapia, algo que proteja a las fibras nerviosas de la degeneración”.
En estos últimos años, los científicos han ampliado la visión de la EM como un problema neurodegenerativo más que simplemente inflamatorio. La pérdida de neuronas, el daño a las fibras nerviosas y la atrofia del sistema nervioso central (SNC) suceden de forma progresiva desde el inicio de la enfermedad y se puede alcanzar una discapacidad permanente, especialmente en los pacientes que llevan muchos años de evolución.
“Lo que lleva a la gente afectada de EM a la silla de ruedas no es la inflamación que ataca a la mielina del SNC sino la sección (corte) de los axones (fibras nerviosas) que es permanente”, dijo Forte.
La inflamación pone en marcha un conjunto de reacciones moleculares que lleva a un deterioro progresivo de las fibras nerviosas en EM, hay que añadir el desarrollo de radicales libres, como el oxígeno reactivo y el nitrógeno, que aminoran la generación de energía de la célula. También se anula la función mitocondrial a causa de la acumulación de calcio en la célula, reduciendo así los niveles de ATP, que es la fuente de combustible celular.
Pero los científicos creen que el ciclofilin D es el responsable de la apertura no prevista de un poro en la membrana del mitocondrio y es lo que permite la sobrecarga de calcio. El equipo del OHSU mostró que ratones a los que faltaba el ciclofilin D seguían desarrollando la enfermedad (una EM adaptada a estos animales), pero a diferencia de sus congéneres que tenían la proteína, los ratones mutantes tuvieron una recuperación parcial. Los científicos observaron que sus fibras nerviosas permanecían intactas y resistían la sobrecarga de los radicales libres y el calcio.
Forte declaró: Lo que hemos conseguido es hacer que los mitocondrios toleren mayores dosis de calcio antes que se mueran. Los ratones modificados están protegidos del daño axonal asociado a esta enfermedad, como si de la EM se tratase.
Ahora los científicos están probando medicaciones que podrían ser utilizadas para parar la proteína ciclofilin D y la activación de poros en el mitocondrio. “Si inhibes esa proteína con una medicación verás la misma conservación axonal que se puede ver en los ratones mutantes”, dijo Forte.
Una clase de componentes en los que
Forte y Bourdette están especialmente interesados son los derivados de la
ciclosporina A no inmunosupresora (CsA), pues estas drogas ya
han sido probadas en seres humanos en el caso de otras dolencias, y podrían probarse enseguida
en EM. Bourdette cree que un antagonista del ciclofilin D
podría estar disponible como tratamiento para la EM dentro de 5 años.“No tenemos que inventar drogas que ataquen a esta proteína, ya existen” dijo Bourdette.
Pero este tipo de terapia no va a estar lista para ayudar a Laura Wieden, de 36 años, de Oregon, que lleva con EM desde 1995, que empezó con RRMS, con debilidad en ambas piernas, y que la ha obligado a utilizar una silla de ruedas. “Me parece estupendo” dijo “si se puede evitar la EM, es fantástico, pero ¿qué pasa con los millones de personas que ya la tienen?. Necesitan algo que evite que se mueran las células”.
El padre de Laura Wieden, Dan Wieden, es co-fundador de la agencia de publicidad ubicada en Portland Wieden + Kennedy, puso en marcha una fundación con el nombre de su hija para activar la investigación: Laura Fund for Innovation in Multiple Sclerosis Research, para apoyar la investigación en EM más allá de los límites tradicionales. El descubrimiento de Forte, Bourdette y su equipo ha sido financiado en parte por esta fundación y encaja con sus objetivos.
“Esto prueba que a veces los descubrimientos no provienen de las líneas mas tradicionales de investigación”, dijo, “lo que valoro en nuestra relación con OHSU es que parece que hay una cierta urgencia en estos proyectos. Y es beneficioso para nosotros que se desarrolle una relación más estrecha con los investigadores. Esta senda no se ha iniciado como un simple ejercicio académico sino como una búsqueda apasionante.”
http://www.ohsu.edu/ohsuedu/newspub/releases/042307ms.cfm